Fils d'un régent d'école de village. Dès son enfance, il est remarqué par le bailli d'Alsace qui habitait Neufchâteau. En 1765, à quinze ans, il est reçu à l'Académie de Dijon, puis à celles de Lyon, de Marseille et de Nancy. Son premier volume de vers est publié en 1766. Il étudie le droit à Paris et est reçu docteur dans cette discipline à Reims. En 1781, il est subdélégué de l'intendance de Lorraine. Deux ans plus tard, il achète la charge de procureur général à St-Domingue et quitte la France. Il reste à St-Domingue de 1783 à 1786 et publie un Mémoire sur les moyens de rendre la colonie de St-Domingue florissante. Lorsque la Révolution éclate, il rédige les cahiers du bailliage de Toul et est élu député suppléant aux Etats généraux, juge de paix d'un canton, puis administrateur du département des Vosges (1790).
En 1791, il est élu à l'Assemblée législative par le département des Vosges et devient le secrétaire de l'assemblée. Cependant, il est arrêté et mis en prison par le comité de salut public pour sa comédie Paméla représentée en 1793. Après avoir été libéré il devient membre du tribunal de cassation, puis commissaire du gouvernement dans le département des Vosges. Il est appelé au ministère de l'Intérieur en 1797. Son administration se distingue par la protection qu'il accorde aux lettres, aux arts, à l'agriculture et par la création des expositions publiques des produits industriels et agricoles. Il se rallie à Bonaparte après son triomphe et est nommé membre du Sénat. Il en devient le président dès l'établissement de l'Empire, en 1804. Il s'occupe aussi de réunions de cultivateurs et est président de la Société d'agriculture jusqu'à sa mort.
François de Neufchâteau a attaché son nom à l'organisation de ces expositions. Ministre de l'Intérieur de thermidor à fructidor an VII, il a su donner l'impulsion décisive, coordonner les initiatives. Il n'y avait pas de tâche plus urgente, si l'on voulait sortir des improvisations et des incertitudes, que d'établir un bilan. François de Neufchâteau fut le premier à songer à se servir des statistiques comme moyen de gouvernement. A peine arrivé aux affaires, il tenta de faire dresser, par les administrations centrales des départements, des tableaux de l'activité industrielle (9 fructidor an V). Fidèle à une philosophie libérale, le ministre jugeait néfaste d'intervenir directement dans le jeu économique. Pour l'essentiel, il s'attacha donc à faire connaître, encourager, inspirer les innovations. En agriculture, il aida les sociétés d'agriculture à renaître et en suscita de nouvelles. Il appliqua la même politique à l'industrie. Enfin, pour redonner aux industries l'esprit de compétition et d'entreprise, il organisa à Paris, du 18 au 21 septembre 1798, une exposition nationale. La presse lui fit un succès et le principe d'une exposition annuelle fut retenu. La publicité et les primes ne pouvaient venir à elles seules à bout du marasme industriel. Elles contribuaient du moins à vaincre l'isolement et le défaitisme.